帕金森病治疗新理念之“持续多巴胺能刺激”

作者：王爱萍，博士，烟台大学药学院副教授。烟台大学“分子药理与药物评价”教育部重点实验室成员。主要从事长效缓释制剂的研究开发。

帕金森病 (Parkinson’s disease, PD)又称震颤麻痹，是一种慢性进行性中枢神经系统疾病，其典型的临床特征表现为肢体震颤、肌肉强直和运动迟缓等运动症状，其发病以老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见，我国65岁以上人群PD的患病率约是1.7%。

目前，PD患者采用全面综合治疗方案，治疗方法和手段主要包括药物治疗、手术治疗等。药物治疗为首选，手术治疗为有效补充（中国帕金森病治疗指南第三版）。手术治疗适用于药物疗效已显著减退，或出现明显的运动并发症的PD患者，但由于费用昂贵，以及可能出现的颅内出血、感染等并发症，限制了该项操作。非手术治疗以药物治疗为主，主要有多巴胺受体激动剂、左旋多巴类、单胺氧化酶（MAO）抑制剂和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂类等。其中左旋多巴类药物自60年代应用以来，是对症治疗PD的最有效方法，被誉为PD药物治疗的“金标准”。但是长期应用左旋多巴治疗PD会导致运动并发症（包括症状波动和异动症）的发展，成为PD治疗面临的难题。（1）症状波动包括剂末恶化和开-关现象等。剂末恶化是指每次用药的有效作用时间缩短，比如患者以前服一次药能维持4小时，现在2个小时药就过劲了；不可预测的开-关现象是指突然缓解（开期）与加重（关期）之间波动，它们的发生与给药时间无关，其主要特点是与药物剂量无明确相关，发生具有随机性。比如患者以前每次服药后大致什么时候药效消失自己能估计出来，现在药效说没就没了。（2）异动症常表现为不自主的舞蹈样、肌张力障碍样动作，可累及头面部、四肢、躯干。  

出现这种情况的原因是什么呢？大量研究及临床证据表明其产生可能与疾病进展及PD患者纹状体多巴胺受体长期受到非生理性或“脉冲样”刺激有关。在正常情况下，纹状体内多巴胺浓度处于相对稳定水平，从而持续稳定的刺激多巴胺受体。而帕金森病患者由于长期口服左旋多巴产生对多巴胺受体的波动性或脉冲样的刺激，从而诱导运动并发症。因此有学者提出了帕金森病治疗的新理念-“持续多巴胺能刺激”，就是让病人持续受到恒定浓度的模拟生理性的多巴胺受体刺激。

那么实现这种“持续多巴胺能刺激”的治疗方式有哪些呢？目前，根据该治疗理念研发的产品有肠内输注左旋多巴、阿扑吗啡皮下注射泵和罗替戈汀贴片等。（1）肠内持续输注左旋多巴：药物通过蠕动泵直接将药物输送到十二指肠，可持续、平稳的释放药物，可有效降低运动并发症的发生，尤其对于有严重运动并发症的中晚期PD疗效显著，且可很好的调节药物剂量，保持患者需要的药物水平。使用时，需要通过外科手术将泵植入人体并存留数年。（2）阿扑吗啡皮下注射泵：虽然半衰期短, 但同样通过调节给药的模式可以实现对多巴胺受体的持续刺激，是唯一可以与左旋多巴抗PD疗效接近的多巴受体激动剂，但局部给药不良反应可影响阿朴吗啡的吸收，从而影响疗效，且费用较高, 不易被早、中期患者接受。（3）罗替戈汀贴剂，世界上首个治疗帕金森病的透皮贴剂，由德国施瓦茨公司于2006年上市，该制剂敷贴到皮肤上药物可24小时持续释放，通过皮肤吸收进入全身血液循环，可提供稳态的血药水平，避免了对多巴胺受体的脉冲式刺激，延缓神经元的变性，可以减少服用左旋多巴等药物易引起的运动波动、开-关现象等。罗替戈汀贴剂需要每天敷贴用药，且部分患者可能出现皮肤过敏现象，降低了患者依从性。

山东绿叶制药有限公司研究开发了罗替戈汀的长效制剂—注射用罗替戈汀缓释微球制剂，该制剂注射一次后可以持续1周平稳释放药物，实现对多巴胺受体的持续刺激，能够减轻帕金森患者药物治疗易出现的“开关”效应，显著改善晚期帕金森病患者易出现的运动并发症，长期应用有望推迟运动并发症的产生。目前已经完成了全部临床前研究，正在开展III期临床研究，预期上市后将造福于广大帕金森病患者。

随着科技的发展，将会有越来越多的可实现“持续多巴胺能刺激”治疗PD的产品问世，将为临床治疗帕金森病提供更好的选择，也会使患者获得一个更快乐、幸福的晚年。

责任编辑：蔚楠